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第三节 抗抑郁药（第8页）

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间期为450ms或更长的患者风险增加，并且不适合TCAs治疗。在高血药浓度的患者中，心脏毒性的风险增加。例如，丙咪嗪血浆浓度大于350ngml时，Ⅰ度房室传导阻滞发生率增加。血浆浓度大于450ngml，发生率增加30倍。

4.肝脏

在几天或几周内，轻微的转氨酶升高可以仅给予监测，可能不会出现有害后果。然而，急性肝炎发展迅速，3～4天内转氨酶急剧升高，如AST增长20倍，这可能危及生命，并且抗抑郁药必须停用。如果清楚哪种药引起的肝炎，这种药物不应再次使用，因为接下来的反应可能会更严重。如果随机的血液检测显示转氨酶轻度升高，可连续监测几天，将这种更严重的肝炎从转氨酶轻度升高的患者中鉴别出来。

5.其他不良反应

性功能障碍是各种抗抑郁药物的潜在问题，但氯米帕明发生的更频繁。这种不良反应不同，可能治疗的第2或第3个月，待抑郁症状改善后困扰患者。TCAs可引起过敏性皮疹。

6.药物过量

服用TCAs剂量是每日剂量的10倍便可导致死亡。死亡最常源于心脏毒性。然而，癫痫发作和中枢神经系统的抑制也可以导致死亡。在美国，阿米替林是单一药物使用过量中导致死亡的首要原因之一。阿米替林的致死率是每1000例吞服者中例死亡（6788例中48例死亡），而SSRIs的致死率是每1000例吞服者中2例死亡（48279例中118例死亡）。其他TCAs在服用过量时也是危险的，即使他们使用已经减少。

7.致畸性及妊娠相关风险

TCAs是否存在致畸作用尚无定论，尽管有胚胎发育异常的独立报道。三环类可通过胎盘，新生儿可出现撤药反应，表现为呼吸急促、发绀、烦躁、吸吮反射减弱。如果可能的话，TCAs应在分娩前1周停用。有研究表明，孕期暴露于TCAs的儿童，未发现智力和语言发育的有害影响。三环类药物可通过母乳中排出，实际传递量很小，以致在婴儿中的药物浓度通常检测不到或很低。对于复发性抑郁的患者来说，在妊娠期和产后期复发风险可能增加，是否继续治疗的利弊需要与患者讨论慎重权衡。

8.药物相互作用

药效学的有害相互作用主要是TCAs和MAOIs的合用。最危险的顺序是给已经服用MAOI的患者大剂量三环类药物。这可以导致儿茶酚胺突然增加和高血压危象。其他药效学的相互作用也可以发生，如三环类干扰胍乙啶降压作用，与奎尼丁作用叠加影响心脏传导。酒精和三环类的急性过量服用，致死率较高。除毒性作用的叠加外，急性酒精的摄入可以减少首过效应，导致三环类药物浓度升高。另外，酒精的慢性使用诱导肝酶，并可降低三环类的血药水平。

药代动力学的相互作用，关键在于酶抑制效应带来的被抑制药物蓄积过量。多种药物可以阻止三环类的代谢途径，尤其是仲胺的羟基化途径，即CYP2D6酶的抑制，可以导致较高和潜在的毒性，见表28-4-1和表28-4-2。奎尼丁是强有力的CYP2D6抑制剂。在常规剂量下，氯丙嗪和奋乃静可抑制CYP2D6，影响的大小似乎小于氟西汀。叔胺三环抗抑郁药通过几个途径代谢（CYP3A4、CYP1A2和CYP2C19），抑制这些途径之一会对药物产生很少的影响。使用巴比妥类药物或卡马西平的情况下，三环类药物很难达到有效的血药浓度水平。苯妥英也是酶诱导剂，但它对三环类的影响程度似乎不那么明显。尼古丁诱导CYP1A2酶，并可影响叔胺三环类。

六、单胺氧化酶抑制剂

单胺氧化酶抑制剂（monoamineoxidaseinhibitors，MAOIs）是首批被批准的抗抑郁药。异烟肼于1954年成为首个抗抑郁治疗药物，而1961年因其肝毒性严重而退出市场。1961年相继推出的反苯环丙胺和苯乙肼至今仍是重要的三线药物，1998年第三个不可逆的非选择性MAOIs异卡波肼上市。到上世纪90年代，可逆的选择性MAO-A抑制剂吗氯贝胺在部分国家上市，2005年则是经皮肤给药的、不可逆的选择性MAO-B抑制剂司来吉兰在美国获批上市。

（一）药理与代谢

选择性抑制剂无需限制饮食中酪胺的摄入量。帕吉林和司来吉林是不可逆的选择性抑制剂，而吗氯贝胺是可逆的选择性抑制剂。单胺氧化酶是分布在线粒体外膜上的黄素蛋白。不同类型的MAOIs与单胺氧化酶的作用方式也不尽相同，但所有抑制剂都作用于酶活性位点，产生竞争性抑制。许多细胞都会存在MAO的两种亚型，只是比例不同而已。人脑中5-HT能神经元以MAO-B为主，而儿茶酚胺能神经元以MAO-A为主。在正常情况下，MAO介导的神经递质包括NE、DA、5-HT储存在囊泡内，以避免被MAO氧化。

苯乙肼和反苯环丙胺口服吸收迅速，消除半衰期短，但这两种药物的代谢机制尚不明确，代谢产物的药理作用尚不清楚。数个CYP同工酶参与司来吉林代谢，并且服用司立吉林一段时间后，其消除半衰期和血浆浓度峰值的将呈5倍的增加。吗氯贝胺代谢产物较多，与CYP2D6抑制剂合用时（如西咪替丁）应当减少一半的剂量。

（二）临床应用

尽管MAOIs不再是治疗抑郁障碍与焦虑障碍的一线药物，但当一线和二线药物治疗无效时，MAOIs仍可作为备选。证据表明，MAOIs对于非典型抑郁的治疗有效，包括抑郁伴发焦虑、惊恐、恐惧等。非典型抑郁的主要特征是反自主神经症状和对拒绝的过度敏感。也有证据表明，SSRIs与苯乙肼治疗非典型抑郁的效果相当。许多近来发表的研究认为，苯乙肼或反苯环丙胺仍是常用的抗抑郁药物，经皮给药6mg司来吉林可有效治疗中度抑郁并预防复发。直到2004年才有苯乙肼和反苯环丙胺对比治疗难治性抑郁的报道，总体上有一定获益。

许多非典型抑郁障碍患者同时存在惊恐发作及焦虑等症状。人们最早发现苯乙肼具治疗惊恐障碍的作用，随后又发现吗氯贝胺与氯米帕明和氟西汀一样，约有60%的患者应用后可以避免惊恐发作，其中吗氯贝胺的不良反应也明显更少。MAOIs也可治疗社交恐惧的患者，研究显示60mgd的苯乙肼和600mgd的吗氯贝胺都可以治疗社交恐惧。虽然因饮食问题导致了MAOIs无法用于暴食症的治疗，但对照试验仍显示苯乙肼、异卡波肼、溴法罗明对暴食症具有疗效。一些证据支持使用吗氯贝胺用于治疗多发性硬化及痴呆患者的抑郁症状。吗氯贝胺似乎对脑外伤患者的抑郁症状也有疗效，并且耐受性良好。个案报道和案例分析表明，MAOIs也可治疗其他疾病，如心绞痛、非典型面部疼痛、难治性思维障碍、神经性皮炎、难治性发作性睡病、偏头痛、注意缺陷多动障碍、原发性直立性低血压等。司来吉林还可用于治疗帕金森病和阿尔茨海默病。

（三）不良反应和注意事项

1.常见不良反应

头晕、直立性低血压和外周水肿是最常见的不良反应，并且都与服药剂量相关，高血压人群更易受到影响，还会增加老年人跌倒和骨折的风险。经皮给药的司来吉林不会增加直立性低血压风险。MAOIs治疗常会引起睡眠障碍和白天的镇静作用，突然撤药将产生多梦或噩梦。反苯环丙胺最常见的不良反应是兴奋和转躁风险，夜眠时也可发生肌阵挛。其他常见不良反应主要包括体重增加和性功能障碍。服用苯乙肼引起的维生素B

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缺乏可能导致部分患者出现周围神经病变。非选择性MAOIs似乎以异卡波肼的耐受性为佳，经皮给药的司来吉林对头痛、失眠、局部皮肤反应的耐受性也较好，服用吗氯贝胺和司来吉林可以减少睡眠障碍、性功能障碍、外周水肿、体重增加等不良反应的发生率。

2.高血压危象

不可逆性MAOIs最危险的不良反应是酪胺引起的高血压危象，故应避免富含酪胺食物的摄入，包括拟交感神经药物如β-苯乙胺等。酪胺作为MAO的底物主要出现在某些发酵食物中，包括红酒、生啤、奶酪、酵母提取物、咸鱼等。除了严重的高血压、头痛、心动过速、出汗、呕吐这些不良反应外，颅内出血和脑梗死的也有个案报告。服用MAOI患者的血管收缩反应会因酪胺激增。减充血剂和其他非处方咳嗽药，包括麻黄碱、伪麻黄碱、右美沙芬等，也应避免与不可逆型MAOIs同时服用，以预防高血压反应。可逆的选择性MAOI吗氯贝胺无需严格的饮食控制，经皮给药的司立吉林引起高血压的风险则明显降低。

酚妥拉明因其α肾上腺素受体阻断作用，常用来治疗（5mg肌注或静推）MAOIs引起的高血压危象，通常可5分钟内一剂起效。而联用利尿剂，如静推呋喃苯胺酸可避免体液潴留，如有必要可联用普萘洛尔控制心动过速，酚妥拉明数小时后也可再给药。也可舌下含服硝苯地平10mg，一般5分钟起效，如有必要可20分钟后再服。

3.5-HT综合征

是由5-HT过度激活导致，主要特点是静止震颤、过度紧张、肌阵挛及自主神经症状。还可能出现幻觉和致命的高热、横纹肌溶解、呼吸窘迫，严重时可能致死。L-色氨酸也被用于MAOI的增效治疗，通常要求低剂量起用（250～500mgd），并且尽量缓慢加药，避免出现5-HT综合征。

4.撤药反应

突然停用苯乙肼或反苯环丙胺将导致停药综合征，出现兴奋、情绪障碍、躯体症状等。与其他类型抗抑郁药合用的时候，应注意在几周内缓慢减少MAOI的剂量。在开始应用其他抗抑郁药之前，苯乙肼、反苯环丙胺、异卡波肼这类药物也应有为期2周的清洗期，从而保证新的MAO生成。吗氯贝胺为可逆性抑制剂，2～5天清洗期即可。

5.药物相互作用

某些MAOIs合用TCAs、SSRIs和兴奋性药物（如安非他明）可有效治疗难治性抑郁，但仍需谨慎。换用TCAs或SSRIs时，至少需要2周的清洗期让MAO活性完全恢复，吗氯贝胺合用相对安全。反苯环丙胺可强效抑制CYP2C19，而吗氯贝胺既是CYP2C19的底物，又是CYP2D6、CYP2C19、CYP1A2的抑制剂。所以在MAOIs与其他药物长期合用时，应考虑药物对药物代谢相关的酶。机体内的氨基酸或丙戊酸通过MAO-B氧化生成前体，MAOIs将干扰前体的代谢进而影响目标药物的活性。MAO可以进行自身代谢，而某种程度上也参与苯肾上腺素、舒马曲坦、西酞普兰和舍曲林的代谢。抑制MAO可能导致这些药物的血浆浓度升高，肝脏清除率降低。

七、抗抑郁治疗的增效药物和联合用药

考虑到抗抑郁药单药治疗重性抑郁发作时的疗效有限，临床上经常会使用增效剂或联合用药以加强疗效。增效治疗是指所加用的药物本身不被看作主要抗抑郁药（如甲状腺素），而联合用药治疗是指在一种公认抗抑郁药的基础上加用另一种公认抗抑郁药（如氟西汀与安非他酮联用）。

（一）锂盐与抗抑郁药联用治疗

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