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五肠道微生物群大脑轴（第9页）

肽的基本性质：大多数肽的长度为15～45个氨基酸，虽然肽与小分子的神经递质可以存在于同一神经细胞，但它们却是以不同方式合成的。肽的前体都是一些大分子的蛋白，在酶的作用下被切割成小的片段，即为生物活性肽。

研究表明，神经肽与精神分裂症的病理生理和治疗机制相关。而有关神经肽在精神分裂症的机制虽有大量研究，但研究结果有较多分歧，大多数神经肽在精神分裂症发生发展中的作用还有待进一步研究来明确。与中枢神经系统关系密切的神经肽有以下几种。

1.内啡肽、脑啡肽、强啡肽及其他内源性阿片肽

过去10年中，在神经组织中确认为15种以上具有阿片样活性的肽，被称为内啡肽。现在知道它们分别来自三种蛋白前体。这三种蛋白前体是脑啡肽前体、强啡肽前体和阿黑皮原（pro-opiomelanocortin，POMC）前体，阿黑皮原可产生一系列黑色细胞刺激激素（melanocyte-stimulatinghormone，SMH）和阿片肽β-内啡肽。这三种蛋白前体在不同的组织和细胞中可以被切割成许多活性肽。阿片肽与三种受体，即δ、μ、κ之一结合而发生生理作用。当这三种受体被内源性或外来的配基激活，通过G蛋白Gi和Go抑制腺苷酸环化酶的活性。阿片肽家族有共同的神经支配区域，而受体的分布也有重叠。阿片肽参与应激反应，调节食欲、记忆、运动及免疫功能，介导镇痛作用和催眠作用。有研究发现，精神分裂症患者脑脊液中内啡肽含量增高，且随病情改善而随之下降。还有两种不同看法：一类认为精神分裂症患者肽（包括内啡肽、脑啡肽和强啡肽）功能过高，用拮抗剂纳洛酮可改善其症状；另一类意见则认为本病存在阿片肽功能不足，补充这类肽可能有益。目前临床研究尚未取得一致意见。

2.神经降压素（neurotensin，NT）

是调节血管功能的物质，生理上与DA系统关系密切。尸脑和脑脊液研究提示，部分精神分裂症患者出现了神经紧张素（NT）的变化。啮齿类动物神经紧张素脑内注射产生了类似抗精神病药注射所产生的行为、生理和生物化学的改变。动物实验发现，神经降压素有对抗中枢DA的作用，可以减少DA激动剂阿扑吗啡以及DA本身引起的动物行为，而给动物使用经典抗精神病药物氟哌啶醇可以引起纹状体和听神经核神经降压素的合成，使用非经典抗精神病药物只引起听神经核神经降压素的合成。服用抗精神病药物，可以影响脑内局部神经紧张素的释放及其受体的mRNA的表达。另外，神经紧张素与精神分裂症的感觉抑制功能有关。

3.胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）

曾被认为是一种肠肽，但在中枢神经系统有广泛的分布，其中在脑内以CCK-8的形式存在，在肠道是以CCK-33和CCK-39的形式存在。CCK在脑中特异性地与DA存在于共同的神经元内，特别是在中脑腹侧，CCK与DA共存的细胞至少占40%，对DA的功能有调节作用，因此近年来较重视CCK在精神分裂症的作用。有研究发现，当脑中CCK不足，DA功能呈现过高。也有文献支持精神分裂症Ⅱ型患者在海马、杏仁核和额叶中CCK含量明显降低。还有资料报道精神分裂症患者脑脊液中CCK水平下降。这些结果提示CCK的功能障碍以及由它调节的DA功能改变可导致精神分裂症。

4.神经肽Y（NeuropeptideY，NPY）：

神经肽Y是从哺乳动物脑中发现的具有神经递质功能的肽，由36个氨基酸构成，到目前为止已经有5种受体亚型被克隆出来。神经肽Y在中枢和外周参与许多重要功能的调节，包括情绪、对应激的反应、摄食行为以及收缩力、肠道的分泌等。这是已知最能促进摄食的物质。它参与许多神经递质释放的调节，如去甲肾上腺素、生长激素、一氧化氮、谷氨酸和促生长激素神经肽。研究显示，氯氮平可增加大鼠下丘脑神经肽Y的mRNA表达，而氟哌啶醇无类似作用，推测NPY可能与氯氮平所致体重增加的形成机制有关。

5.P物质：

是一种十一肽，常与5-HT共同分布，与痛觉的传递有关，参与外周生理反应，如唾液的产生；如果直接注入脑黑质，可激活黑质的多巴胺神经元。脑内P物质参与感觉、运动、情绪的调节，可能与精神分裂症的发病有关。

6.生长抑素（Somatostatin）：

是一种十四肽，它广泛分布于神经系统和神经外组织如胃肠和胰腺。它具有神经递质或神经调节物的作用，同时也具有内分泌和旁分泌的作用。在垂体，生长抑素抑制生长激素、促甲状腺激素的分泌，生理上有强而广泛的抑制作用；有研究发现损害胆碱能神经元可导致鼠脑皮层、海马生长抑素水平减低。而携带载脂蛋白ApoEε4等位基因的阿尔茨海默患者脑额叶皮层生长抑素的免疫活性减低。

7.精氨酸血管加压素（Argininevasopressin，AVP）：

既是神经肽又是激素，从同一细胞群发出投射，既作用于激素靶器官神经垂体，也作用于脑神经末梢突触受体，在中枢与记忆、镇痛、情绪等相关。有研究提示，精神分裂症患者血浆AVP水平低于正常，但也有不同结果。AVP参与偏头痛的病理机制，参与疼痛和应激的复杂调节机制。

8.促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropinreleasingfactor，CRF）：

是由41个氨基酸组成的下丘脑肽。它促使腺垂体释放促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropichormone，ACTH），是机体调节应激反应的关键因子，且与多种精神疾病有关，CRF分泌亢进及分泌不足均会导致某些精神障碍。精神分裂症患者存在下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamicpituitaryadrenalaxis，HPA）轴激素分泌和节律的异常，并且精神症状的严重程度可能与全天皮质醇总量正相关。

9.内皮素（endothelin，ET）：

成人神经组织含有ET样免疫活性物质，大约体内34的ET存在于神经元中，如大脑皮层、小脑、侧脑室、下视丘以及脊髓。它在神经系统组织内合成和释放，提示具有神经递质的性质。

（谭云龙）

五、肠道微生物群-大脑轴

肠道微生物群-大脑轴（gutmierobiota-brainaxis），简称脑-肠轴（brain-gutaxis），是近年来出现的一个新概念，指肠道微生物与大脑间的双向信息交流网络，核心是肠道微生物与大脑间的相互作用。2013年，美国启动了“肠道微生物群-大脑轴”研究计划，欧盟也启动为期5年的“MyNewGut”项目，分别资助上千万美元研究肠道微生物群影响大脑发育及相关障碍的机制。该领域已逐渐成为神经科学研究引人关注的焦点，研究人员希望另辟蹊径开发针对精神障碍的新型药物或非侵入式治疗方法。

人类肠道内存在复杂的微生物生态系统，构成这一生态系统的微生物包括细菌、真菌、古细菌、病毒，这些微生物统称为肠道微生物群。人体肠道细菌总数达100万亿，是人体自身细胞总数的10倍，而其所含有的基因是人类基因组的150倍。肠道微生物群常被认为是人体后天获得的一个重要“器官”，可以保护宿主免受病原菌的侵袭，促进宿主的消化吸收、药物代谢和致癌物的代谢、影响脂肪的吸收和分布、调节能量代谢、调节先天免疫和获得性免疫系统等。

目前，有关肠道微生物群影响大脑的确切机制尚未被完全理解和阐明。已有研究提示，肠道微生物群不仅可以通过肠道与大脑的神经系统（即脑-肠轴的神经解剖通路），而且也通过内分泌系统、免疫系统、代谢系统等发挥对大脑的影响，主要有以下几种途径。

1.脑-肠轴的神经交互通路：

肠道可通过脊髓内的自主神经系统（autonomicnervoussystem，ANS）和迷走神经（vagusnerve，vN）与大脑进行相互信息交流；也可通过位于肠道内的肠道神经系统（entericnervoussystem，ENS）与脊髓内的ANS和VN双向交流再与大脑进行相互双向交流。

2.脑-肠轴的神经内分泌-HPA轴途径：

肠道微生物群对于HPA轴应激反应的形成至关重要。肠道微生物群的缺乏和肠道Toll样受体表达低或缺乏本身就可使肠道产生对致病源的神经内分泌反应。

3.其他途径：

如通过肠道免疫系统途径、肠道细菌合成的多种神经递质和神经调节物途径、通过肠黏膜屏障和血脑屏障（简称屏障系统）途径等。肠道微生物群的代谢产物中的短链脂肪酸（Shortchainfattyacids）、芳香烃受体的配体（AHRligands）、多胺类物质（polymines）等都可显著影响机体的免疫功能。

脑-肠轴与常见精神障碍的关系：已有研究表明，肠道微生物群与抑郁、焦虑、孤独症等关系密切。抑郁焦虑障碍的发生常与个性、精神应激、遗传等多种因素有关，近年来，随着微生物组计划推动，微生物群对精神健康的影响受到广泛关注；如一项双盲、随机、安慰剂对照临床试验研究表明，接受含乳杆菌合剂和双歧杆菌的益生元治疗30天后，被试抑郁焦虑情绪显著缓解；动物试验也进一步表明，随着肠道炎症加重动物焦虑样行为加剧，抗生素治疗可减轻焦虑样行为。此外，母婴分离小鼠存在应激反应及压力相关行为改变，且肠道微生物群种类和数量以及皮质醇基线水平显著异常，早期益生菌治疗可使幼年经历母婴分类小鼠的皮质醇基线水平恢复正常。

多项研究表明，孤独症患儿的粪便、胃肠样本中的微生物群组成与正常对照差异显著，主要表现在梭菌属厌氧菌数量显著升高及菌属种类显著差异；研究发现，孤独症患者尿液中芳香族化合物水平显著升高，此类化合物前体是由肠道微生物群代谢产生的；也有研究推测孤独症可能与胃肠道长期亚急性感染破伤风杆菌有关，部分孤独症患者可检出较高浓度的血清破伤风毒素，而抗肠道梭菌治疗可减轻孤独症症状；另有临床试验发现，给予万古霉素口服治疗可减轻孤独症的临床症状，停药则可致症状复发。上述研究均提示孤独症可能与肠道微生物群代谢产物有关。

当前用于脑-肠轴的主要研究策略有微生物组（microbiome）和宏基因组（metagenomics）两项衡量肠道微生物群的策略。微生物组是一个动态实体，受个体基因、年龄、饮食、代谢产物、地理分布、抗生素使用和应激等因素的影响，属一项可较全面衡量个体经历的指标，有助于理解个体患病风险、疾病病程和治疗效应。宏基因组是通过非微生物培育方法对环境中微生物菌落进行调查研究的新兴学科，主要研究对象为菌落中的细菌、古细菌、真菌和病毒等微生物，主要目的是揭示更深层次的遗传与进化规律。宏基因组测序与16S18SrRNA测序不同，16S18SrRNA测序以细菌16SrRNA或真菌18SrRNA测序为主，测定样品中尼古丁分类、物种丰-度及系统进化。而宏基因组测序以环境样品中的微生物群体基因组为研究对象，直接从环境样品中提取全部微生物的DNA，构建宏基因组文库，利用高通量测序技术分析环境样品所包含的全部微生物的群体基因组成及功能和参与的代谢通路，解读微生物群体的多样性与风度，探求微生物与环境、微生物与宿主之间关系，发掘和研究新的、具有特定功能的基因。宏基因组学可用于进化分析、基因发现、环境与生态研究及疾病和个体化医疗等研究。

综上所述，无论是肠道微生物群-大脑轴“自下而上”机制，还是大脑-肠道-微生物轴“自上而下”机制，共同提示了肠道与大脑间的双向信息交流机制，宏基因组学研究策略有望推动脑-肠轴机制的探索。随着对肠道微生物群研究的深入，肠道微生物群与中枢神经系统之间相互作用的机制已经取得进展。目前已有证据提示，肠道微生物群通过脑-肠轴的神经截屏通路、神经内分泌、免疫系统和肠道细菌产生的代谢产物以及屏障系统等途径影响神经精神功能，可能参与了某些常见精神障碍的发病机制。已有临床试验提示，益生菌或益生元可有效改善抑郁焦虑症状，万古霉素可用于治疗孤独症，推测益生元制品和抗生素有望成为治疗常见精神障碍的新途径之一。

六、小结

需要注意的是，神经生化改变只是精神障碍的神经生物学改变的一部分，大量证据表明精神疾病的发生、发展可能与神经发育异常的整个过程以及神经退行性变存在关联。在大脑作为结构和功能统一的整体的框架下，研究和理解各脑区结构和功能的病理变化在精神障碍发病中的作用；要把细胞、分子水平和整体水平的研究有机结合起来；应将精神障碍的一致性和异质性统一、协调起来，方有助于把握和指引病理机制的研究方向；还要不忽视社会心理应激对大脑结构和功能可塑性的影响。

（岳伟华王红星）

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