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三神经内分泌（第7页）

GABA在中枢的含量非常高，其含量有区域的差异性，其中在黑质含量最高，其次为苍白球、下丘脑、四叠体、纹状体和舌下神经核。GABA神经元在中枢神经系统广泛分布，其中少部分为基本神经元，大部分为中间神经元，向附近的神经元扩散其抑制作用。

（2）γ-氨基丁酸受体GABA受体有两种亚型，GABA-A和GABA-B。GABA-B受体与钾离子通道和钙离子通道相耦联，对细胞膜上的腺苷酸环化酶有抑制作用，中枢肌肉松弛剂巴氯芬为GABA-B受体的特异性激动剂。GABA-A受体与苯二氮

（BZ）受体的关系极为密切，由含有GABA-A受体两个β亚单位和含有BZ受体的α亚单位和一个执法离子通道共同构成超大分子糖蛋白复合物，GABA、BZ和氯离子与这个复合物相互作用发挥其生理效应。激活GABA-A受体，可立即出现对神经元的抑制作用，提示这些认知点属空间构象型受体，当抑制性神经递质与受体相结合时，就开放离子通道使氯离子进入神经元，使之超极化而产生强的对抗兴奋作用。此外，β亚单位上还有抗癫痫药和巴比妥类药物的作用位点，BZ通过GABA-A-BZ-氯离子通道复合物产生抗焦虑、镇静作用，BZ本身也有抗惊厥作用，并与抗癫痫药物有协同作用。

（3）γ-氨基丁酸的代谢GABA的前体谷氨酸来源于机体能量代谢的三羧酸循环，经谷氨酸脱羧酶的作用，并以维生素B

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为辅酶生成GABA，GABA在GABA转氨酶（GABA-T）的作用下降解成为琥珀半醛，重新进入三羧酸循环。

（4）γ-氨基丁酸功能异常精神分裂症的GABA能假说认为：精神分裂症患者存在GABA能低下。在大脑发育成熟以前，GABA能中间神经元已受损害处于静止状态，到发育后期，这种缺损通过上一级的Glu能纤维数量和功效增加所代偿，如果失代偿，就表现为精神病症状。

研究发现精神分裂症海马和扣带皮质的GABA能神经元标记缺失，前额皮质GABA合成酶和谷氨酸脱羧酶的mRNA浓度降低，边缘皮质区GABAA苯二氮

类受体结合与精神分裂症的幻觉妄想严重度呈负相关。苯二氮

类药物和巴比妥类药物能结合GABAA大分子复合物，改善NMDA受体功能低下所引起的精神病症状。其机制可能是：NMDA受体激动，GABA能维持正常精神状态；当NMDA受体功能低下时，GABA能系统继之功能下降，出现精神病症状。苯二氮

类药物和巴比妥类药物激动GABA受体，改善精神病症状。然而，拟GABA能药物并不能改善精神分裂症症状。绝大多数研究发现，GABAAB激动剂和GABA转移酶抑制剂治疗精神分裂症无效，由此提示，单用GABA能低下来解释精神分裂症的发生机制可能过于简单化。

二、神经营养因子

神经营养因子（neurotrophicfactor，NTF）是机体产生的调控神经细胞存活、分化和生长的一类可溶性蛋白质，对神经系统的发育和修复损伤有重要作用。近年来对精神分裂症神经元凋亡和坏死问题的研究越来越受到重视。目前研究表明，精神分裂症患者有明显的认知损坏，并且认知损害和患者不同脑区体积缩小、细胞凋亡、数目减少、再生减缓有关。也有研究发现，神经营养因子，特别是脑源性神经营养因子（BDNF）在疾病的病理过程和治疗机制中有重要作用，它们可能具有治疗精神分裂症的潜力。

（一）神经营养因子的分类

1.神经营养因子家族（neurotropin，NT）包括神经生长因子（Nervegrowthfactor，NGF）脑源性神经营养因子（brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF），神经营养因子-3（NF-3），神经营养因子-45（NT-45）等。

2.神经源性细胞因子家族（neurogeniccytokines）以睫状神经营养因子（CNTF）为代表，白血病抑制因子（LIF）和白介素-6（IL-6）等也属于此类。

3.成纤维细胞生长因子家族（FGFs）包括酸性成纤维细胞生长因子（aFGF），碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）和成纤维细胞生长因子-5（FGF-5）。

4.胶质细胞源性神经生长因子族（GDNF）包括GDNF和neurturin（NTN）、persephin（PSP）和artermin（ART）。

（二）神经营养因子的主要功能

1.神经营养因子家族

是一类有促进神经细胞的生长发育、分化、维护和修复作用的蛋白质。它们被称为神经营养因子家族，其成员都来源于位于第一对染色体的近端短臂的同一基因，它们都通过酪氨酸激酶受体发挥生物活性。

（1）NGF分布和表达的调节：

NGF来源于受神经支配的靶组织，作为靶源性营养因子发挥作用。中枢神经系统和外周神经系统的神经元以及神经胶质细胞都能够合成NGF。在大脑，NGF主要发布在大脑皮层、海马、小脑、下丘脑及中枢运动神经元。NGF主要存在于大脑皮层和海马的锥体细胞和颗粒细胞，其表达与胆碱能神经元的乙酰胆碱转移酶的活性有关。

NGF的神经营养作用：在胚胎期是促进神经元分化成为有特异功能的神经元，并使已经分化的神经元保持其特异功能；对出生后的个体的作用是促进外周感觉神经元和交感神经元以及中枢神经元的生长发育并对神经纤维的生长方向起引导作用；对已经成熟的神经元NGF有维持其存活的作用和促进神经元损伤的修复与再生作用。

（2）BDNF的分布和表达的调节：

BDNF广泛分布于大脑各个区域，在大脑皮层、杏仁核、屏状核、隔区、前基底核、黑质、纹状体、苍白球、小脑、脑干以及脊髓都有BDNF，它主要存在于皮层的锥体细胞和海马细胞的齿状回颗粒细胞和轴突的纤维。BDNF的表达受神经递质和激素的调控，谷氨酸激动剂可诱发其表达而GABA激动剂则抑制其表达，应激减少BDNF表达。

BDNF的神经营养作用：BDNF对胆碱能神经元的早期发育起主要作用，促进其分化和表型的分化；对离体培养的DA神经元的存活和分化有营养作用，但在活体DA神经元的作用不清；可促进在体运动神经元的发育，防止发育中的运动神经元死亡，而维持成熟运动神经元的存活和轴突再生；促进感觉神经元的存活。

（3）NT-3

主要分布于小脑、海马和大脑皮层。也存在于非神经组织如肾脏以及心、肝、肺、脾、肠、骨骼肌、卵巢和肾上腺等。神经营养因子-3主要的生物活性是维持神经元的存活，促进神经元的分化和增殖；有促神经元轴突的生长作用；能促进神经元损伤的修复，阻止凋亡的发生。

（4）NT-45

在中枢神经和外周神经系统都有广泛分布，如运动神经元、基底前脑的胆碱能神经元有及海马、下丘脑、延髓等。神经营养因子45的生物活性主要是促进神经元的生长发育、分化成熟；维持神经元的存活和对损伤神经元的修复和促进神经元再生。特别是对外周神经元的修复作用，对味觉和视觉的发育有主要作用。它们被认为具有治疗某些神经系统疾病的潜力，如肌萎缩侧索硬化症、卒中、癫痫、阿尔茨海默病和创伤性脑损伤。

2.神经源性细胞因子族（neurogeniccytokines）

此家族的代表是睫状神经营养因子（ciliaryneurotrophicfactor，CNTF）。白血病抑制因子（leukemiainhibitoryfactor，LIF）和白介素-6通过细胞内信号传导路径对靶器官起基因调控作用。

CNTF主要分布于外周神经组织，其表达与外周神经施万细胞的分化呈平行关系。CNTF存在于髓鞘施万细胞的胞质以及睫状神经节、脊神经节和交感神经节。此外在中枢神经系统的视神经、嗅球和脊髓也有较高表达。CNTF具有促进感觉神经、运动神经细胞存活作用；对损伤的神经可作为补救因子起作用。此外，能促进交感神经元及其前体细胞向胆碱能神经的分化，还可以促进胶质细胞的分化。

3.成纤维细胞生长因子家族（fibroblastgrowthfactor，FGFs）

此家族包括酸性成纤维细胞生长因子（acidicfibroblastgrowthfactor，aFGF）、碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor，bFGF）和成纤维细胞因子3-9（FGF3-9）。它们能与受体的不同部位结合，有刺激多种细胞有丝分裂和分化的作用。最早被发现和研究最充分的是cFGF，它通常是在细胞受到损伤后被释放出来发挥作用，被称为“破坏性全分泌”（holocrine）。此类物质对离体细胞和在体细胞都表现出神经营养作用，能够促进细胞分裂、血管生成与中枢神经系统的发育成熟有密切关系，也可减少或防止成熟个体神经元的死亡；对缺氧神经元有保护作用，能够促进损伤组织血管再生形成侧支循环，促进伤口愈合。

4.胶质细胞源性神经生长因子家族（glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF）

包括GDNF和neurturin（NTN）、persephin（PSP）和artermin（ART）。它们与受体结合后激活细胞内信号传导分子，产生生物效应。是目前发现的活性最强的运动神经元神经营养因子。

它们在脑内主要分布于中脑黑质神经元的靶细胞，如纹状体、伏隔核、丘脑核、嗅结节、海马、小脑、扣带回和嗅球；在外周还分布于交感神经元和自主神经元所支配的组织中，它们在周围组织中的分布比在神经组织中高，对神经元起靶营养作用，特别是对多巴胺神经元有高度亲和力，对发生变性的多巴胺神经元有修复作用。

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