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三5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（第5页）

2.临床应用与不良反应

米氮平剂型是15mg和30mg。在抑郁症的临床安慰剂对照研究中，米氮平的最低有效剂量是15mgd。被批准的最高剂量从45mgd（美国）到60mgd（许多欧洲国家）不等。米氮平对比老一代及新型抗抑郁药的相对有效性已经明确。米氮平治疗获益较早，可能与其改善睡眠和食欲方面的优势有关。

米氮平较容易与其他种类的抗抑郁药物合用。事实上，米氮平对5-HT

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和5-HT

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受体的作用可能减轻一些SSRIs及SNRIs的不良反应。米氮平持续治疗的有效性在其他抗抑郁药物研究中也同样得以体现。米氮平没有治疗其他疾病的适应证。但是，对于治疗失眠、惊恐障碍、广泛性焦虑障碍、创伤性应激障碍及强迫症，以及孤独症和其他广泛性发育障碍也可能有效。许多小的研究及病例报道评估了米氮平在治疗癌症患者焦虑及抑郁的有效性。在改善疼痛、恶心、食欲不振、失眠、抑郁及焦虑方面也有报道。

与TCAs相比，米氮平因不良事件引起的脱落较少，但较SSRIs类稍多，与文拉法辛相当。米氮平治疗中最常见的不良反应是过度镇静、食欲增加、体重增加及口干。约50%患者在米氮平治疗的第一周中会有过度镇静。过度镇静不会因为加量缓慢而减轻，也与初始剂量无关。如果早期的过度镇静能耐受，大部分患者以后也都能毫不困难的适应这一不良反应。与SSRIs或SNRIs类相比，接受米氮平治疗的患者胃肠道紊乱以及治疗相关的性功能障碍的发生率明显较低。约15%～25%的患者在治疗中会出现难以接受的体重增加。米氮平对血生化有意义影响是增加血脂水平，其发生率约为阿米替林的2倍。与米氮平治疗相关的最有争议的不良反应就是粒细胞缺乏。虽然在早期的上市前研究中已关注到这是一个潜在的问题，但明确的关联尚未确立。米氮平过量也相对安全。摄入5g以下米氮平的主要问题是过度镇静、吸入性肺炎、谵妄、心动过速。尚未有癫痫发作及心律失常的病例报告。在唯一致死性的过量报告中，该患者同时还摄入了大量其他药物。

（三）曲唑酮

1.药理与代谢

曲唑酮（trazodone）于1966年在意大利成功研发，具有区别于TCAs的三唑吡啶化学结构，也是第一个第二代抗抑郁药。在曲唑酮基础上开发出来的奈法唑酮（nefazodone），因其肝毒性未能在中国上市，故不做介绍。

曲唑酮口服给药后大部分被消化道吸收，达峰时间约1个小时。与食物同服能增加药物吸收的总量，但峰浓度降低，达峰时间增加一倍。曲唑酮的一些不良反应如头晕与峰浓度有关，因此药物与食物同服可以增加患者对药物的耐受性。每日2次服总剂量50～150mg曲唑酮时，其药代动力学为线性关系。每日2次服药，药物浓度大约在36个小时达到稳态，如果调整剂量，再达稳态的时间是在剂量调整12个小时后。因个体差异，服用同样剂量时患者的稳态血药浓度可能相差4倍。曲唑酮血浆蛋白结合率大约为90%，且在组织分布无特异性，即在任何组织中均有分布。曲唑酮的主要代谢产物为α-2-甲基-4-氯苯氧基丙酸（mCPP），曲唑酮和mCPP均能透过血脑屏障。曲唑酮也分泌到乳汁中，一项研究显示乳汁中的浓度大约是孕妇血浆浓度的14%。曲唑酮主要经由肝细胞色素P450系统通过羟基化和氧化代谢。几项研究表明CYP3A4酶在生成主要的活性代谢产物mCPP中起作用，另外一些研究认为是CYP2D6。曲唑酮消除具有二相性，即其半衰期为3～6个小时和5～9个小时。主要通过肾脏代谢，大约1%以母体排出体外。主要活性代谢产物mCPP的半衰期大约14个小时。

曲唑酮的主要药理作用是通过突触后5-HT

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受体介导。体外研究显示曲唑酮也能作用于突触前膜的5-HT转运体，但人体研究显示其作用很弱且可以忽略不计。曲唑酮是强的5-HT

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受体拮抗剂，对5-HT

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选择亲和力是5-HT

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的100倍。与其他抗抑郁药一样，长期使用曲唑酮可导致5-HT

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以及β-肾上腺素能受体功能下调。曲唑酮的主要代谢产物mCPP对5-HT受体也有活性作用，研究显示其可能是5-HT

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、5-HT

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、5-HT

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和5-HT

1a

受体的激动剂。曲唑酮的抗抑郁效果主要通过母体而非其代谢产物产生作用。在实验动物和人体试验表明mCPP具有行为激活及致焦虑作用。曲唑酮是外周α-肾上腺素能受体的拮抗剂，因此能引起直立性低血压、头晕、口干和阴茎异常勃起等不良反应。但对NE或DA受体无明显的活性作用，对Ach受体和H

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受体的拮抗作用也可忽略不计。另外一项体外研究表明，曲唑酮对T型钙通道的抑制可能是其神经精神方面不良反应的机制。

2.临床应用与不良反应

曲唑酮在售剂型有50mg片剂。给药初始剂量为150mgd分次服用，之后每天增加50mg，3～4天增加到最高剂量，门诊患者最高400mgd、住院患者最高600mgd。睡前顿服与多次给药效果一致，且能改善睡眠，不良反应发生率更低，尤其是镇静。大多数患者治疗剂量在150～300mgd范围内，极个别患者需要更高剂量来治疗。起始剂量较高的大多数抑郁症患者在治疗前2周内起效，伴有严重失眠或焦虑的患者可能因曲唑酮的镇静作用而很快显效。治疗原发性或药物相关的失眠通常剂量为50～100mgd。

曲唑酮作为抑郁症急性治疗的选择，与TCAs和新型抗抑郁药同样有效。给予剂量为300mgd或更少能兼顾耐受性和整体疗效，镇静的不利影响可以通过睡前给药而达到最小化，还可利用这一作用缓解与抑郁有关的失眠。目前，最常见的超适应证使用是治疗失眠，特别是用于其他抗抑郁药如SSRIs引起的失眠。一些临床研究数据暗示曲唑酮可能对神经性贪食症、适应障碍和某些焦虑障碍有效，比如广泛性焦虑障碍和创伤后应激障碍，但并不适用于惊恐障碍或强迫症。同样，曲唑酮也曾试用于某些行为障碍或慢性疼痛并取得一定疗效。

曲唑酮最常见的不良反应是困倦，医生应该告知患者应该警惕这种不良反应，尤其是那些饮酒者或合并其他用药者，因为困倦可能增加安全生产时潜在危险，比如说驾驶汽车。直立性低血压会导致晕厥，尤其是在老年人或合并躯体疾病的患者，因为跌倒可能导致严重的损伤。调整曲唑酮或合并用药的剂量或与餐同服可能会减少直立性低血压的发生。即便如此，一旦要给老年患者处方曲唑酮，也应谨慎。报道显示曲唑酮没有明显的戒断或撤药反应。阴茎异常勃起虽然罕见，但是一旦出现可能造成严重的不可逆损伤。应该告知所有患者出现此种不良反应的可能性，如果出现就应立即停药，并立即就医。饭后服用能增加曲唑酮的耐受性。

曲唑酮具有很高的治疗指数，动物实验可知其LD50约500mgkg。已有的众多药物过量资料显示曲唑酮安全性很高，但也有很小一部分过量出现问题，这些都是合并了其他药物。曲唑酮过量时出现的主要症状是过度镇静和呕吐，虽然也有报道会出现癫痫、低钠血症、阴茎异常勃起、呼吸骤停、QT间期延长、心脏骤停和昏迷的个案。一项尸检毒理学综述总结了曲唑酮相关的死亡，在这些死亡案例中，只有3例血药浓度超过9mgL的患者死亡，曲唑酮起到了主要作用。

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