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二抗精神病药物的不良反应与防治（第6页）

治疗精神分裂症。对于从未服用或注射阿立哌唑的患者，需要在阿立哌唑肌肉首次注射治疗之前口服阿立哌唑来建立耐药性。建议阿立哌唑注射剂的初始和维持剂量为每月400mg（前一次注射之后26天之内不得再次注射）。在首次注射阿立哌唑注射剂之后，连续14天口服阿立哌唑或其他口服抗精神病药来维持初次治疗期间抗精神病药物的有效浓度。如果400mg的剂量会产生不良反应，则考虑将剂量减少到每月300mg。

阿立哌唑长效注射剂与其口服剂型具有类似的安全性特点。其锥体外系不良反应，对泌乳素、体重的不良影响小于其他抗精神病药物。

强CYP3A4抑制剂与阿立哌唑长效注射剂同时使用时应考虑降低剂量。丙戊酸，锂剂，右美沙芬，华法林，奥美拉唑，西肽普兰，文拉法辛等与阿立哌唑长效注射剂同时使用时不需进行剂量调整。考虑到阿立哌唑肌内注射剂具有长效释放的特点，短期内联用强效CYP3A4抑制剂如酮康唑以及强效CYP2D6抑制剂如奎尼丁，不需要调整阿立哌唑肌内注射剂剂量；长期使用（即14天以上）阿立哌唑肌内注射剂和奎尼丁或其他强效CYP2D6抑制剂，建议减少阿立哌唑肌内注射的剂量。无需根据性别、种族、吸烟状态、肝肾损害等调整阿立哌唑长效针剂剂量。对于CYP2D6弱代谢者，建议降低阿立哌唑长效针剂在弱代谢者中的用量。

二、抗精神病药物的不良反应与防治

第一代和第二代抗精神病药物由于在药物作用受体上的差异，表现在这两类抗精神病药物的不良反应有较大的不同。第一代抗精神病药物如氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静等最常见引起锥体外系不良反应，而第二代抗精神病药物如氯氮平、奥氮平、利培酮、喹硫平、齐拉西酮等则较少引起锥体外系不良反应，但引起体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的不良反应。药物的不良反应明显影响服药人群的安全性、耐受性与治疗依从性。因此，不良反应的及时处理与防治非常重要。

1.锥体外系不良反应

锥体外系不良反应是典型抗精神病药物最常见的不良反应，包括急性肌张力障碍、震颤、类帕金森综合征、静坐不能及迟发性运动障碍，与阻断多巴胺D2受体密切相关。高效价的第一代抗精神病药物最容易引起锥体外系反应，而第二代抗精神病药物较少引起此不良反应，且药物之间存在比较大的差异。在第二代抗精神病药物中以利培酮和帕利哌酮的影响较多，其次为阿立哌唑与齐拉西酮，奥氮平和喹硫平较少引起，而氯氮平几乎不引起锥外系反应。

锥体外系不良反应可发生在治疗的任何时期，急性肌张力障碍常发生在开始用药的1周内或药物加量时，特别是氟哌啶醇肌注时常见。约50%的患者在用高效价第一代抗精神病药物的第1周内出现急性肌张力障碍，第二代抗精神病药物也可引起急性肌张力障碍，如利培酮注射剂的发生率达7.2%。类帕金森症常出现在治疗的前几周，一直持续数月，是可逆的，但持续时间长短不一，第一代要高于第二代，如氟哌啶醇高达55%，奥氮平发生率为2.6%。急性肌张力障碍和类帕金森症可通过减低药物用量及使用抗胆碱能药物治疗。

锥体外系反应中一半以上患者表现为静坐不能，常出现在治疗的前3个月，第一代抗精神病药物的发生率高达25%，第二代抗精神病药物如利培酮和帕利哌酮、鲁拉西酮、阿立哌唑、齐拉西酮，奥氮平在高剂量时也有发生，但氯氮平和喹硫平的发生率最低。减量可减轻，β受体阻滞剂和苯二氮

类药物治疗有效。

迟发性运动障碍多在使用抗精神病药物数月或数年后出现，一般在治疗的头5年发生率较高，第一代抗精神病药物的平均发生率在24%-30%，约0.5%的精神分裂症患者伴发迟发性运动障碍。有些是不可逆的，即使在停药后仍存在，目前缺乏有效的治疗迟发性运动障碍的药物，对其治疗原则为首先换用一种迟发性运动障碍可能性小的第二代抗精神病药物，如氯氮平几乎不引起迟发性运动障碍，有研究报道患者换用氯氮平后迟发性运动障碍的症状明显改善。必要时合用其他药物如丁苯那嗪片；如仍无效可尝试合用维生素E和B

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、多奈哌齐、褪黑素及支链氨基酸。不推荐使用抗胆碱能药物，会使恶化症状。有个案报道ECT和深部脑刺激有一定效果。

2.代谢综合征

抗精神病药物引起的体重增加及糖脂代谢异常等代谢综合征的症状目前已成为药物治疗中需要重视的问题，也是第二代抗精神病药物常见的不良反应，严重影响患者服药的依从性，同时在很大程度上增加了患心血管疾病和糖尿病的风险。第二代抗精神病药物比第一代抗精神病药物更易引起代谢综合征，发生率约9%以上。在第二代抗精神病药物中以氯氮平和奥氮平居首位，50%以上患者在治疗的第一年就出现，约78%的首发精神分裂症患者服用奥氮平后在治疗的前3个月就出现体重增加超过7%，超过50%的患者服用氯氮平或奥氮平后出现糖脂代谢异常，女性略高于男性；其后依次是喹硫平、利培酮、氨磺必利；阿立哌唑的影响较少，齐拉西酮对代谢的影响最小。

治疗原则如下：

（1）预防为主：

①所有患者在用药前要评估发生代谢综合征的风险，合理选用抗精神病药物，如患者偏胖或已有代谢方面的问题应尽量不选用对代谢影响大的药物；②建议定期监测体重、血糖和血脂，观察动态变化；③对于体重增加大于基础体重7%时，要建议患者调整饮食结构及生活方式，增加锻炼，而当体重增加大于10%时建议考虑现有的治疗方案，为了预防体重进一步增加，鼓励减肥，必要时换药。

（2）体重增加的治疗研究证据：

①目前疗效比较明确的是二甲双胍治疗，几项随机对照研究均发现二甲双胍在一定程度上能减轻抗精神病药物引起的体重增加和改善胰岛素抵抗，每天使用600～1000mg，分两次在餐后半小时内服用，持续3个月；②生活方式干预：包括饮食控制和体育锻炼，制定个体化饮食管理和持续的体育锻炼方法；③如果患者存在快速或严重的体重增加、血脂异常、血糖异常等，建议内分泌代谢专科处理。

3.内分泌系统紊乱

抗精神病药物可引起泌乳素升高、月经紊乱、性激素水平异常及性功能异常，而高催乳素血症可加重溢乳、性激素水平异常、月经紊乱（闭经）及性功能改变等。以利培酮、帕利哌酮、舒必利较多见，其次是鲁拉西酮、奥氮平和齐拉西酮，而氯氮平、阿立哌唑及喹硫平的影响最小。研究报道小剂量阿立哌唑有降低高催乳素血症的作用。目前认为高催乳素血症与作用于多巴胺D2受体有关。

治疗：①减药或换用另一种影响小的药物；②闭经可采用中药治疗（如乌鸡白凤丸），人工周期等方法；③药物治疗，有研究发现使用多巴胺拮抗剂溴隐亭效果并不明显，一项研究使用二甲双胍来治疗抗精神病药物引起的闭经，约67%的患者在服用1000mgd二甲双胍3月后恢复月经，同时还发现胰岛素抵抗的改善在月经恢复中起着非常重要的作用。

4.心血管系统不良反应

几乎所有的抗精神病药物均可能引起心血管系统方面的不良反应，表现为体位性低血压、心动过速、心动过缓和心电图改变（可逆性非特异性ST-T波改变，T波平坦或倒置和QT间期延长）和传导阻滞。体位性低血压会增加患者发生意外摔倒和骨折的风险。抗精神病药物引起的代谢综合征也会增加患心肌梗死的风险，尤其是长期服用抗精神病药物的患者，临床上应该关注。

体位性低血压与抗精神病药物作用于α肾上腺素受体有关。喹硫平、氯氮平、利培酮和帕利哌酮以及低效价第一代抗精神病药物如氟哌啶醇和氯丙嗪较多见，其次是阿立哌唑，而奥氮平和齐拉西酮少见，常发生在药物快速加量或剂量偏大时。此时应让患者平卧，头低位，监测血压。必要时静脉注射葡萄糖，有助于血压恢复。

抗精神病药物可减慢心脏复极，从而引起心动过缓、QT间期延长甚至房室传导阻滞，这就大大增加了患室性心律失常和猝死的风险。发生QT间期延长的危险因素包括服药前存在QT间期延长、女性患者、心电图异常、高剂量抗精神病药物。QTc间期是校正的QT间期，反应心肌细胞复极过程的指标，正常上限值为440毫秒，超过此限即属延长，QTc间期延长被认为与多源性室性期外收缩和多形性室性心动过速有关，可引起晕厥、心脏停搏和室颤性猝死。QTc间期超过470～500毫秒可明显增加发生扭转型室性心动过速和心室颤动的风险，临床上表现为心源性晕厥或称为阿-斯综合征，猝死的风险很高。

在第一代抗精神病药物中，注射用氟哌啶醇可引起轻度QTc间期延长，美国FDA在2007年曾警惕使用哌啶醇注射剂，后强烈推荐在使用哌啶醇注射剂时监测心电图的改变。低效价药物如氯丙嗪、硫利达嗪引起心电图异常与剂量呈依赖关系。第二代抗精神病药物中，以齐拉西酮和舍吲哚的影响最大，齐拉西酮和舍吲哚可引起明显的QTc间期延长。齐拉西酮引起轻度至中度的、剂量依赖性的QTc间期延长。齐拉西酮治疗的患者中，12.3%（9767941）的患者QTc间期延长30～60毫秒，而安慰剂治疗者为7.5%（73975）。齐拉西酮治疗者中QTc延长超过60毫秒者发生率为1.6%（1287941），安慰剂治疗者为1.2%（12975）。在3266例齐拉西酮治疗者中，QTc间期超过500毫秒者有3例（1%），538例安慰剂治疗者中，有1例（0.2%）。因此，齐拉西酮不应与已知延长QTc的药物合并使用。

舍吲哚在正常的临床用药范围内可引起剂量依赖的QTc间期延长，平均延长大约20～30毫秒。在临床试验中发现部分患者的QTc间期超过500毫秒（QTcB5.32，QTcF2.0%），有几例患者出现尖端扭转，但合并使用了其他能引发尖端扭转的药物。

氯氮平可延长QTc间期，服用氯氮平治疗者14000～13000会发生猝倒，伴有呼吸抑制或心脏停搏。老年及伴有心脑血管疾病的精神病患者是发生猝死的高危人群，即使服用中等剂量的抗精神病药物，猝死危险也相对较大。

如何预防抗精神病药引起的QT间期延长，目前的建议是：①服药前收集患者既往史和治疗史等，对有长QT间期、显著心动过缓、电解质紊乱如低钾血症和低镁血症的患者建议使用心血管风险低的药物。②治疗中进行电解质和心电图监护，降低危险。

5.镇静作用

镇静作用的不良反应发生率超过10%。在第二代抗精神病药物中，以氯氮平最常见、奥氮平和喹硫平较明显，其次是利培酮和帕利哌酮，齐拉西酮和阿立哌唑较少。可能与药物作用于组胺H受体和多巴胺受体有关。大部分患者使用抗精神病药物尤其是低效价的第一代抗精神病药物如氯丙嗪会出现镇静。

镇静作用常在抗精神病药物治疗早期出现，表现为多睡和白天嗜睡。将每日剂量的大部分在睡前服用，可以避免或减轻白天的过度镇静。严重者应该减药，并告诫患者勿驾车、操纵机器或从事高空作业。对于白天嗜睡的患者可尝试使用咖啡。

6.流涎

流涎是氯氮平治疗最常见的一种不良反应，大约64.3%的患者出现流涎。在睡眠时最明显。尽管抗胆碱能药物可以治疗这一不良反应，因为抗胆碱能药物的不良反应，一般不主张使用。有建议外周抗肾上腺素能药物可以拮抗氯氮平对唾液腺的毒蕈碱样胆碱能效应，可乐定（0.1mg或0.2mg贴剂每周一次）。最近发现氯氮平不增加唾液流量而是减少吞咽，建议患者侧卧位睡眠，便于口涎流出，防止吸入气管。

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